一、背景介紹

隨著技術(shù)的發(fā)展，合成有機(jī)化學(xué)正在不斷進(jìn)步。從更簡(jiǎn)單的前體獲得復(fù)雜分子的技術(shù)涉及到創(chuàng)造性地設(shè)計(jì)多步驟策略，重點(diǎn)是小化操作步驟、節(jié)約能源和以少的浪費(fèi)提供大量產(chǎn)品。

如今，將創(chuàng)新方法與連續(xù)流動(dòng)技術(shù)相結(jié)合已成為簡(jiǎn)化多步合成的一種非常有趣的方法。多步驟流動(dòng)合成引進(jìn)了連續(xù)分離單元以及在線分析工具來監(jiān)測(cè)特定步驟，這是一個(gè)在醫(yī)藥、農(nóng)藥和材料科學(xué)中非常有價(jià)值的應(yīng)用領(lǐng)域。

硒是生命的重要元素，70多年來，元素硒的化學(xué)反應(yīng)得到了深入的研究和廣泛的應(yīng)用。有機(jī)硒化合物生理活性引起了許多科學(xué)工作者的極大興趣。很多硒醚、含硒雜環(huán)、二硒醚及硒氰類藥物相繼問世，并對(duì)其藥性展開了細(xì)致的研究。含硒藥物的開發(fā)是目前乃至今后有機(jī)硒化學(xué)研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

有機(jī)硒化合物在藥物和材料科學(xué)中有著極其重要的地位。有機(jī)硒化合物的重要性表現(xiàn)在：

這些硒化合物可表現(xiàn)為親電、親核或自由基物種；

由于硒硒鍵的存在，二硒化物具有*的特性，二硒化物被用作許多有機(jī)轉(zhuǎn)化的催化劑，其中一些提供了藥理活性分子；

 此外，有機(jī)硒化物廣泛存在于有機(jī)分子中，具有有趣的生物活性，如抗腫瘤劑、抗氧化劑、抗炎和抗真菌特性；

手性硒化物還作為手性催化劑或手性配體在不對(duì)稱有機(jī)合成中起著重要作用。在這方面，已經(jīng)進(jìn)行了無數(shù)的選擇性化學(xué)轉(zhuǎn)化，涉及亞化學(xué)計(jì)量的含硒分子作為手性轉(zhuǎn)移劑。

圖1. 生物活性二硒化物和不對(duì)稱有機(jī)硒化物

隨著合成二硒化物和不對(duì)稱硒化物的可持續(xù)戰(zhàn)略的發(fā)展，為了獲得高純度的手性硒化物和二硒化物，人們一直致力于開發(fā)新的合成方法。條件溫和、收率高、過程簡(jiǎn)便的合成方法在此領(lǐng)域顯得非常重要。

二、有機(jī)硒化物連續(xù)合成

Universidad de El Salvador阿根廷科爾多瓦國立大學(xué)化學(xué)科學(xué)學(xué)院的Adrián A. Heredia等人考慮到多步連續(xù)流動(dòng)合成在藥物活性成分（api）、天然產(chǎn)物和化學(xué)品合成中的應(yīng)用，提出了一種不對(duì)稱硒化物多步連續(xù)流動(dòng)合成的新方法。

首先，烷基的還原通過Rongalite®實(shí)現(xiàn)了芳基硒氰酸酯的合成，得到了相應(yīng)的二硒化物；

其次，硒-硒鍵的光活化導(dǎo)致了富電子芳烴的硒化，這兩個(gè)步驟都得到了非常好的收率。

采用連續(xù)流技術(shù)，將化學(xué)還原與光化學(xué)Csp2-H活化反應(yīng)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)了具有生物活性的電子芳烴硒化反應(yīng)的高效合成。

該方法與間歇反應(yīng)相比，反應(yīng)時(shí)間縮短、分離收率提高，在不需分離的情況下可實(shí)現(xiàn)兩步連續(xù)反應(yīng)。

1. Rongalite®還原反應(yīng)

首先，作者進(jìn)行Rongalite®還原反應(yīng)的連續(xù)合成研究。二硒化物2a在1分鐘的停留時(shí)間，收率可達(dá)74%。

隨后，作者又選取了不同取代基的底物進(jìn)行拓展實(shí)驗(yàn)。不論取代基是供電子基團(tuán)、吸電子基團(tuán)、電中性基團(tuán)還是鹵素，分離收率都很可觀。

 圖2：不同取代基底物的分離收率

烷基二硒醚2i的轉(zhuǎn)化率高，但由于其揮發(fā)性，其分離收率（41%）有所降低。含有α-羥基酯的更復(fù)雜的手性產(chǎn)品- (2k), -β-羥基酯-（2l）和芐基羥基（2j）使用所述方法都可以有效地合成，且具有良好到優(yōu)異的分離收率。

2. 第二步光催化連續(xù)合成研究

接著，作者進(jìn)行第二步光催化連續(xù)合成研究。使用LED藍(lán)燈，2小時(shí)停留時(shí)間可轉(zhuǎn)化99%，而相同的停留時(shí)間，釜式使用15個(gè)藍(lán)燈轉(zhuǎn)化率僅為61%。

圖3：光催化連續(xù)合成研究（5和6為釜式結(jié)果，分別采用1個(gè)和15個(gè)3W LED藍(lán)燈）

作者利用連續(xù)流實(shí)驗(yàn)初步結(jié)果，探索了光化學(xué)Csp2-H流動(dòng)活化反應(yīng)的適用范圍。

這種連續(xù)流動(dòng)硒化反應(yīng)對(duì)富含活性電子的芳烴吲哚、N-甲基吲哚和間苯三分有效，對(duì)合成3-硒吲哚和不對(duì)稱二芳基硒醚（3a-e）具有重要貢獻(xiàn)（圖4）。

圖4. 硒化反應(yīng)的拓展

3. 無需分離，兩步連續(xù)合成

后，作者將兩步反應(yīng)整合形成無需分離的兩步連續(xù)合成：

圖4：兩步連續(xù)合成

從硒氰酸苯酯(1g)合成二硒二苯，無需純化與甲醛次硫酸鈉反應(yīng)1分鐘，再與吲哚進(jìn)行光催化反應(yīng)，停留時(shí)間2小時(shí)得到終產(chǎn)物3a，轉(zhuǎn)化率可達(dá)86%，兩步綜合產(chǎn)品分離收率49%，均優(yōu)于釜式。

三、實(shí)驗(yàn)總結(jié)：

使用連續(xù)流開發(fā)出了一條非常簡(jiǎn)易的合成硒化物的方法；

該方法大大縮短了合成所需的時(shí)間，且轉(zhuǎn)化率和收率均高于釜式；

反應(yīng)過程中，中間體無需分離純化即可進(jìn)行第二步反應(yīng)，省去了繁瑣的提純操作；

通過簡(jiǎn)單的光引發(fā)即可將含硒基團(tuán)引入到吲哚和富電子芳烴。

參考文獻(xiàn)：Org. Process Res. Dev., • DOI: 10.1021 / acs.oprd.9b00548  • Publication Date (Web): 27 Feb 2020

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